Blood：原发性血小板增多病症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

正下方：H499C和H499Y变异通过一个原大L498W和经典S505N变异增强TpoR的介导。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异介导TpoR依赖W491，W491显然在细胞表面被介导。摘要：编码人红血球生成素蛋白(TpoR)的基因(MPL)变异致使散发性和家族性原发性红血球增加症(ET)。近期，深入研究部门推测了两位携带MPL cis双变异的ET病征，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过化学合成和信号统计分析以及均饱和诱变，深入研究部门推测L498W是一个介导变异，并被H499C增强，而H499C/Y会增强经典S505N变异的活性。L498W和H499C可以介导TpoR截短变异体，该变异体缺乏胞外结构设计域，提示这些变异效用于跨膜(TM)-胞质结构设计域。利用蛋白互补实验，深入研究部门推测L498W和H499C对TpoR的亚胺很强很强的促进效用。色氨酸替代介导是第498位的精确基因表达。通过结构设计诱变技术，深入研究部门推测上游W491是L498W或S505N、W515K等经典介导变异以及艾曲波帕介导所需的最重要肽键。结构设计数据表明，TpoR的一个合作的亚胺和介导种系统是通过其TM结构设计域效用的，该种系统由小分子抑制作用艾曲波帕和依赖于W491的经典和新型TpoR介导变异所交换。W491是一种潜在胞外肽键，或可成为放射治疗干预的小分子。原始出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯外科（MedSci）原创载入，登载需许可证！